Etter regjeringen til Tomé de Sousa sto Portugal overfor et alvorlig problem i Rio de Janeiro. Invasjonen av franskmennene og deres allianse med indianerne i regionen tok en betydelig andel og ble en trussel mot portugisisk styre. Hovedprestasjonen til den tredje guvernøren i Brasil, Mem de Sá, var nettopp utvisningen av franskmennene og kontrollen over situasjonen.
Mem de Sá overtok regjeringen i kolonien i 1558 og fortsatte å herske i 15 år. Det første han gjorde var å komme seg rundt den franske invasjonssituasjonen. I et første angrep klarte Mem de Sá å ødelegge fort Coligny, men det var ikke nok til å vinne striden. Dermed grunnla den 1. mars 1565 nevøen Mem de Sá, Estácio de Sá, byen São Sebastião, som ble operasjonsbasen i kampen mot franskmennene. Utfallet av saken skjedde bare ved hjelp av tropper fra guvernøren og fra São Vicente-regionen og fra Temiminos-indianerne til Espírito Santo, hvor det var mulig å utvise utlendingene definitivt.
I 1563 klarte jesuittene José de Anchieta og Manuel de Nóbrega å etablere en fred mellom Tamoio-indianerne og portugiserne, den såkalte Paz de Iperoig. Avslutningen på konflikten mellom Tamoio-indianerne og portugiserne var viktig for å tillate Colégio de São Paulos overlevelse og kolonisatorenes varighet i regionen.
Selv om Mem de Sá har levd med alvorlige problemer, som sult og kopper i Bahia, var hans regjering preget av relativ fred og velstand. I 1572 bestemte Mem de Sá seg for å forlate regjeringen og vende tilbake til Portugal. Samme år døde han. Etter hans død ble Brasil delt inn i to regjeringer: Nord, med hovedkontor i Salvador, og Sør, med hovedkontor i Rio de Janeiro.
Se mer!:
Regjeringen i Tome de Souza
Regjeringen i Duarte da Costa
