Après le gouvernement de Tomé de Sousa, le Portugal a fait face à un grave problème à Rio de Janeiro. L'invasion des Français et leur alliance avec les Indiens de la région ont pris une proportion importante, devenant une menace pour la domination portugaise. La principale réalisation du troisième gouverneur général du Brésil, Mem de Sá, fut précisément l'expulsion des Français et le contrôle de la situation.
Mem de Sá assuma le gouvernement de la colonie en 1558 et continua à régner pendant 15 ans. La première chose qu'il fit fut de contourner la situation d'invasion française. Lors d'une première attaque, Mem de Sá parvient à détruire le fort Coligny, mais cela ne suffit pas pour gagner la dispute. Ainsi, le 1er mars 1565, le neveu de Mem de Sá, Estácio de Sá, fonde la ville de São Sebastião, qui devient la base d'opérations de la lutte contre les Français. L'issue de l'affaire n'a eu lieu qu'avec l'aide des troupes du gouverneur et de la région de São Vicente et des Indiens Temiminos d'Espírito Santo, d'où il a été possible d'expulser définitivement les étrangers.
En 1563, les jésuites José de Anchieta et Manuel de Nóbrega réussirent à établir une paix entre les Indiens Tamoio et les Portugais, la soi-disant Paz de Iperoig. La fin du conflit entre les Indiens Tamoio et les Portugais était importante pour permettre la survie du Colégio de São Paulo et la permanence des colonisateurs dans la région.
Bien que Mem de Sá ait vécu avec de graves problèmes, tels que la faim et la variole à Bahia, son gouvernement a été marqué par une paix et une prospérité relatives. En 1572, Mem de Sá décide de quitter le gouvernement général et de retourner au Portugal. La même année, il mourut. Après sa mort, le Brésil a été divisé en deux gouvernements: le Nord, dont le siège est à Salvador, et le Sud, dont le siège est à Rio de Janeiro.
Voir plus! :
Gouvernement de la Tome de Souza
Gouvernement de Duarte da Costa