Efter regeringen for Tomé de Sousa stod Portugal over for et alvorligt problem i Rio de Janeiro. Invasionen af franskmændene og deres alliance med indianerne i regionen tog en betydelig andel og blev en trussel mod portugisisk styre. Den vigtigste præstation for den tredje guvernør i Brasilien, Mem de Sá, var netop udvisningen af franskmændene og kontrollen med situationen.
Mem de Sá overtog koloniens regering i 1558 og fortsatte med at herske i 15 år. Den første ting, han gjorde, var at komme omkring den franske invasionssituation. I et første angreb formåede Mem de Sá at ødelægge fort Coligny, men det var ikke nok til at vinde tvisten. Den 1. marts 1565 grundlagde Mem de Sás nevø, Estácio de Sá, byen São Sebastião, som blev basen for operationer i kampen mod franskmændene. Sagsresultatet fandt kun sted med hjælp fra tropper fra guvernøren og fra São Vicente-regionen og fra Temiminos-indianerne i Espírito Santo, hvor det var muligt at udvise udlændinge endeligt.
I 1563 lykkedes det jesuitterne José de Anchieta og Manuel de Nóbrega at skabe en fred mellem Tamoio-indianerne og portugiserne, den såkaldte Paz de Iperoig. Afslutningen på konflikten mellem Tamoio-indianerne og portugiserne var vigtig for at tillade Colégio de São Paulos overlevelse og kolonisatorernes varighed i regionen.
Selvom Mem de Sá har levet med alvorlige problemer som sult og kopper i Bahia, var hans regering præget af relativ fred og velstand. I 1572 besluttede Mem de Sá at forlade regeringen og vende tilbage til Portugal. Samme år døde han. Efter hans død blev Brasilien opdelt i to regeringer: Norden med hovedkvarter i Salvador og Syd med hovedkvarter i Rio de Janeiro.
Se mere!:
Tome de Souzas regering
Duarte da Costa regering
