Po vládě Tomé de Sousa čelilo Portugalsko v Riu de Janeiru vážnému problému. Invaze Francouzů a jejich spojenectví s indiány v regionu trvalo značnou část a stala se hrozbou pro portugalskou vládu. Hlavním úspěchem třetího generálního guvernéra Brazílie, Mem de Sá, bylo právě vyhoštění Francouzů a kontrola situace.
Mem de Sá převzal vládu nad kolonií v roce 1558 a nadále vládl 15 let. První věcí, kterou udělal, bylo obejít situaci francouzské invaze. Při prvním útoku se Mem de Sá podařilo zničit pevnost Coligny, ale na vítězství sporu to nestačilo. 1. března 1565 tedy synovec Mem de Sá, Estácio de Sá, založil město São Sebastião, které se stalo základnou operací v boji proti Francouzům. Výsledek případu se uskutečnil pouze za pomoci vojsk od guvernéra a z oblasti São Vicente a od indiánů Temiminos z Espírito Santo, kde bylo možné cizince definitivně vyhostit.
V roce 1563 se jezuitům José de Anchieta a Manuel de Nóbrega podařilo nastolit mír mezi indiány Tamoio a Portugalci, tzv. Paz de Iperoig. Konec konfliktu mezi indiány z Tamoio a Portugalci byl důležitý, aby umožnil přežití Colégio de São Paulo a trvalost kolonizátorů v regionu.
Ačkoli Mem de Sá žil v Bahii s vážnými problémy, jako je hlad a neštovice, jeho vláda byla poznamenána relativním mírem a prosperitou. V roce 1572 se Mem de Sá rozhodl opustit vládu a vrátit se do Portugalska. Ve stejném roce zemřel. Po jeho smrti byla Brazílie rozdělena na dvě vlády: severní se sídlem v Salvadoru a jižní se sídlem v Rio de Janeiru.
Vidět víc!:
Vláda Tome de Souza
Vláda Duarte da Costa
