Po rządzie Tomé de Sousy Portugalia stanęła przed poważnym problemem w Rio de Janeiro. Inwazja Francuzów i ich sojusz z Indianami z regionu przybrała znaczną część, stając się zagrożeniem dla rządów Portugalii. Głównym osiągnięciem trzeciego gubernatora generalnego Brazylii, Mem de Sa, było właśnie wypędzenie Francuzów i opanowanie sytuacji.
Mem de Sa objął rządy w kolonii w 1558 roku i rządził przez 15 lat. Pierwszą rzeczą, jaką zrobił, było ominięcie sytuacji inwazji francuskiej. W pierwszym ataku Mem de Sá zdołał zniszczyć fort Coligny, ale to nie wystarczyło do wygrania sporu. W ten sposób 1 marca 1565 r. bratanek Mem de Sa, Estácio de Sa, założył miasto São Sebastião, które stało się bazą operacyjną w walce z Francuzami. Rozstrzygnięcie sprawy nastąpiło tylko dzięki pomocy wojsk gubernatora i regionu São Vicente oraz Indian Temiminos z Espírito Santo, skąd można było definitywnie wydalić obcokrajowców.
W 1563 r. jezuici José de Anchieta i Manuel de Nóbrega zdołali zawrzeć pokój między Indianami Tamoio a Portugalczykami, tzw. Paz de Iperoig. Zakończenie konfliktu między Indianami Tamoio a Portugalczykami było ważne dla przetrwania Colégio de São Paulo i trwałości kolonizatorów w regionie.
Chociaż Mem de Sa żył z poważnymi problemami, takimi jak głód i ospa w Bahia, jego rząd był naznaczony względnym pokojem i dobrobytem. W 1572 r. Mem de Sá postanowił opuścić rząd generalny i wrócić do Portugalii. W tym samym roku zmarł. Po jego śmierci Brazylia została podzielona na dwa rządy: Północny z siedzibą w Salwadorze i Południowy z siedzibą w Rio de Janeiro.
Zobacz więcej!:
Rząd Tome de Souza
Rząd Duarte da Costa