Nakon vlade Toméa de Souse, Portugal se u Rio de Janeiru suočio s ozbiljnim problemom. Invazija Francuza i njihov savez s Indijancima u regiji uzeli su značajan udio, postajući prijetnja portugalskoj vlasti. Glavno postignuće trećeg generalnog guvernera Brazila, Mem de Sá, bilo je upravo protjerivanje Francuza i kontrola situacije.
Mem de Sá preuzeo je vlast u koloniji 1558. i nastavio vladati 15 godina. Prvo što je učinio bilo je zaobići situaciju francuske invazije. U prvom napadu Mem de Sá uspio je uništiti utvrdu Coligny, međutim to nije bilo dovoljno za pobjedu u sporu. Tako je 1. ožujka 1565. nećak Mem de Sá, Estácio de Sá, osnovao grad São Sebastião, koji je postao baza operacija u borbi protiv Francuza. Ishod slučaja dogodio se samo uz pomoć trupa guvernera i regije São Vicente te Indijanaca Temiminos iz Espírito Santa, gdje je bilo moguće konačno protjerati strance.
1563. Isusovci José de Anchieta i Manuel de Nóbrega uspjeli su uspostaviti mir između Tamoio Indijanaca i Portugalaca, takozvanog Paz de Iperoig. Kraj sukoba između Tamoio Indijanaca i Portugalaca bio je važan kako bi se omogućio opstanak Colégio de São Paulo i trajnost kolonizatora u regiji.
Iako je Mem de Sá živio s ozbiljnim problemima, poput gladi i malih boginja u Bahiji, njegovu je vladu obilježio relativni mir i prosperitet. 1572. Mem de Sá odlučio je napustiti opću vladu i vratiti se u Portugal. Iste godine je umro. Nakon njegove smrti, Brazil je podijeljen u dvije vlade: sjevernu sa sjedištem u Salvadoru i južnu sa sjedištem u Rio de Janeiru.
Vidi više!:
Vlada Tome de Souze
Vlada Duarte da Costa