Po vladi Toméja de Souse se je Portugalska v Rio de Janeiru soočila z resnimi težavami. Invazija Francozov in njihovo zavezništvo z Indijanci v regiji je imelo pomemben delež in postalo grožnja portugalski oblasti. Glavni dosežek tretjega brazilskega generalnega guvernerja Mem de Sá je bil ravno izgon Francozov in nadzor nad razmerami.
Mem de Sá je prevzel vlado v koloniji leta 1558 in vladal 15 let. Prva stvar, ki jo je naredil, je bil, da je obšel francosko invazijsko situacijo. V prvem napadu je Mem de Sá uspel uničiti trdnjavo Coligny, vendar ni bil dovolj za zmago v sporu. Tako je 1. marca 1565 nečak Mem de Sá, Estácio de Sá, ustanovil mesto São Sebastião, ki je postalo baza operacij v boju proti Francozom. Do izida primera je prišlo le s pomočjo vojakov guvernerja in regije São Vicente ter Indijancev Temiminos iz Espírito Santo, kjer je bilo mogoče tujce dokončno izgnati.
Leta 1563 sta jezuita José de Anchieta in Manuel de Nóbrega uspela vzpostaviti mir med Indijanci Tamoio in Portugalci, tako imenovanim Paz de Iperoig. Konec konflikta med Indijanci Tamoio in Portugalci je bil pomemben, da se omogoči preživetje Colégio de São Paulo in stalnost kolonizatorjev v regiji.
Čeprav je Mem de Sá živel z resnimi težavami, na primer z lakoto in črnimi kozami na Bahiji, je njegovo vlado zaznamoval sorazmeren mir in blaginja. Leta 1572 se je Mem de Sá odločil zapustiti generalno vlado in se vrniti na Portugalsko. Istega leta je umrl. Po njegovi smrti je bila Brazilija razdeljena na dve vladi: severno s sedežem v Salvadorju in južno s sedežem v Riu de Janeiru.
Poglej več!:
Vlada Tome de Souze
Vlada Duarte da Costa