Na de regering van Tomé de Sousa kreeg Portugal te maken met een ernstig probleem in Rio de Janeiro. De invasie van de Fransen en hun alliantie met de Indianen van de regio namen een aanzienlijk deel in beslag en werden een bedreiging voor de Portugese overheersing. De belangrijkste prestatie van de derde gouverneur-generaal van Brazilië, Mem de Sá, was precies de verdrijving van de Fransen en de controle over de situatie.
Mem de Sá nam de regering van de kolonie op zich in 1558 en bleef 15 jaar regeren. Het eerste wat hij deed was de Franse invasiesituatie omzeilen. In een eerste aanval slaagde Mem de Sá erin om fort Coligny te vernietigen, maar het was niet genoeg om het geschil te winnen. Zo stichtte de neef van Mem de Sá, Estácio de Sá, op 1 maart 1565 de stad São Sebastião, die de uitvalsbasis werd in de strijd tegen de Fransen. De uitkomst van de zaak kwam alleen tot stand met de hulp van troepen van de gouverneur en van de regio São Vicente en van de Temiminos-indianen van Espírito Santo, waar het mogelijk was om de buitenlanders definitief te verdrijven.
In 1563 slaagden de jezuïeten José de Anchieta en Manuel de Nóbrega erin om een vrede tot stand te brengen tussen de Tamoio-indianen en de Portugezen, het zogenaamde Paz de Iperoig. Het einde van het conflict tussen de Tamoio-indianen en de Portugezen was belangrijk voor het voortbestaan van het Colégio de São Paulo en het voortbestaan van de kolonisatoren in de regio.
Hoewel Mem de Sá met ernstige problemen heeft geleefd, zoals honger en pokken in Bahia, werd zijn regering gekenmerkt door relatieve vrede en welvaart. In 1572 besloot Mem de Sá de regering te verlaten en naar Portugal terug te keren. In hetzelfde jaar stierf hij. Na zijn dood was Brazilië verdeeld in twee regeringen: het noorden, met het hoofdkantoor in Salvador, en het zuiden, met het hoofdkantoor in Rio de Janeiro.
Bekijk meer!:
Regering van Tome de Souza
Regering van Duarte da Costa