टोमे डी सूसा की सरकार के बाद, पुर्तगाल को रियो डी जनेरियो में एक गंभीर समस्या का सामना करना पड़ा। फ्रांसीसियों के आक्रमण और क्षेत्र के भारतीयों के साथ उनके गठबंधन ने एक महत्वपूर्ण अनुपात लिया, जो पुर्तगाली शासन के लिए खतरा बन गया। ब्राजील के तीसरे गवर्नर-जनरल मेम डी सा की मुख्य उपलब्धि फ्रांसीसी का निष्कासन और स्थिति पर नियंत्रण था।
मेम डी सा ने 1558 में कॉलोनी की सरकार संभाली और 15 साल तक शासन करना जारी रखा। उसने जो पहला काम किया, वह था फ्रांसीसी आक्रमण की स्थिति के आसपास जाना। पहले हमले में, मेम डी सा ने किले कोलिग्न को नष्ट करने में कामयाबी हासिल की, हालांकि यह विवाद जीतने के लिए पर्याप्त नहीं था। इस प्रकार, 1 मार्च, 1565 को, मेम डी सा के भतीजे, एस्टासियो डी सा ने साओ सेबेस्टियाओ शहर की स्थापना की, जो फ्रांसीसी के खिलाफ लड़ाई में संचालन का आधार बन गया। मामले का नतीजा केवल गवर्नर और साओ विसेंट क्षेत्र से सैनिकों की मदद से और एस्पिरिटो सैंटो के टेमिमिनोस इंडियंस से हुआ, जहां विदेशियों को निश्चित रूप से निष्कासित करना संभव था।
1563 में, जेसुइट्स जोस डी एनचिएटा और मैनुअल डी नोब्रेगा ने तामोइओ भारतीयों और पुर्तगाली, तथाकथित पाज़ डी इपेरोइग के बीच शांति स्थापित करने में कामयाबी हासिल की। कोलेजियो डी साओ पाउलो के अस्तित्व और क्षेत्र में उपनिवेशवादियों के स्थायित्व की अनुमति देने के लिए तामोइओ भारतीयों और पुर्तगालियों के बीच संघर्ष का अंत महत्वपूर्ण था।
हालांकि मेम डी सा बाहिया में भूख और चेचक जैसी गंभीर समस्याओं के साथ जी रहे हैं, उनकी सरकार सापेक्ष शांति और समृद्धि से चिह्नित थी। 1572 में, मेम डी सा ने सामान्य सरकार छोड़ने और पुर्तगाल लौटने का फैसला किया। उसी वर्ष उनकी मृत्यु हो गई। उनकी मृत्यु के बाद, ब्राजील को दो सरकारों में विभाजित किया गया था: उत्तर, जिसका मुख्यालय सल्वाडोर में था, और दक्षिण, जिसका मुख्यालय रियो डी जनेरियो में था।
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